基礎研究指出，通過抑制β- 位點APP切割酶1（BACE 1）和γ- 分泌酶（γ-secretase），低膽固醇可促使前類澱粉蛋白質（amyloid precursor protein, APP） 的處理走向不產生類澱粉蛋白質，進而減少類澱粉蛋白質之堆積。此外，低膽固醇可能會降低細胞膜中的脂筏功能，促進α- 分泌酶酶（α-secretase）活性，同樣導致APP 的代謝走向不產生類澱粉蛋白質。相反的，若腦組織中的膽固醇增加，可能促使BACE 1 和γ- 分泌酶的活性增加，而增加Aβ42的分泌。β- 和γ- 分泌酶均存在於細胞膜中富含膽固醇的脂筏之中，因此有利於同樣位於富含膽固醇的細胞膜區域的APP 進行β- 切割並生成類澱粉蛋白質。動物模型的研究報告也指出，高膽固醇也影響著APP 的代謝，造成類澱粉蛋白質從APP 的釋出增加。

 

膽固醇除了與類澱粉蛋白質的生成有關，過去研究也提到膽固醇可能參與類澱粉蛋白質聚集的過程，並影響類澱粉蛋白質的神經毒性。若細胞膜中的膽固醇增加，透過細胞膜上的脂筏，促使類澱粉蛋白質在富含膽固醇的微區域中聚集，也誘導細胞毒性和神經退化。

 

綜上所述，過去的研究對血液中總膽固醇、低密度膽固醇與高密度膽固醇的量與認知障礙之間的關係，出現了相互矛盾的結果，其中年齡是重要的因素。再者，如心血管風險因子、膽固醇次分類、暴露期間以及是否使用降脂藥物都是可能的影響因素。

 

 

另一方面，降脂藥物是否會影響認知功能也是神經學界值得探討的議題。2023 年美國心臟學會所發表的聲明指出，雖然一些回顧性、病例對照和前瞻性縱向研究認為，statin類藥物和低密度膽固醇降低與認知障礙或失智症有關，但更多的觀察性研究和隨機試驗的數據並不支持這一結論。因為儘管statin 類藥物在其親脂特性上有所不同，即使是相對親水性的statin 藥物（如pravastatin）經過長期給藥後也可以在動物大腦中找到，但降脂藥物是否會影響大腦膽固醇的生成仍不清楚，當然尚無確切證據顯示這些藥物能通過血腦屏障。總結來說，因為血腦屏障的存在，大腦中的膽固醇含量幾乎與周邊血液循環的量無關。雖然存在將膽固醇運入大腦的機制，但大腦中的膽固醇含量基本上是獨立於全身循環的。儘管我們對膽固醇及其在大腦中的生物合成、區隔、細胞內外代謝的作用機轉仍不清楚，但目前極少證據支持降膽固醇藥物對神經退行性疾病發展可能的因果關係。

 

 

再者，膽固醇次分類對認知障礙的影響可能是未來需注意的問題。近年在心血管疾病引起討論的陰電性低密度膽固醇（electronegative LDL），是2003 年由陳珠璜教授與楊朝諭教授等人使用陰離子交換層析法，將LDL-C 分為五個亞分子（L1-L5），其中最具負電性的亞分子L5，目前認為是導致血管粥狀硬化的主要因素。我們的研究團隊，以基礎研究證實L5 可透過誘發神經發炎和產生神經毒性效應引起神經退行性疾病。也在臨床前驅研究發現，血清L5 的量，而非總膽固醇或低密度膽固醇，與認知障礙有關，期待有更多的研究進一步來證實膽固醇次分類與智能退化的相關性。

 

總之，膽固醇是生命運作不可或缺的元素，但其平衡的維持對健康至關重要。透過理解膽固醇的生理與代謝機制，我們可以更好地掌握如何維持健康的生活方式，預防與膽固醇相關的疾病。